Association of Disrupted Delta Wave Activity During Sleep With Long-Term Cardiovascular Disease and Mortality.

BACKGROUND: Delta wave activity is a prominent feature of deep sleep, which is significantly associated with sleep quality. OBJECTIVES: The authors hypothesized that delta wave activity disruption during sleep could predict long-term cardiovascular disease (CVD) and CVD mortality risk. METHODS: The authors used a comprehensive power spectral entropy-based method to assess delta wave activity during sleep based on overnight polysomnograms in 4,058 participants in the SHHS (Sleep Heart Health Study) and 2,193 participants in the MrOS (Osteoporotic Fractures in Men Study) Sleep study. RESULTS: During 11.0 ± 2.8 years of follow-up in SHHS, 729 participants had incident CVD and 192 participants died due to CVD. During 15.5 ± 4.4 years of follow-up in MrOS, 547 participants had incident CVD, and 391 died due to CVD. In multivariable Cox regression models, lower delta wave entropy during sleep was associated with higher risk of coronary heart disease (SHHS: HR: 1.46; 95% CI: 1.02-2.06; P = 0.03; MrOS: HR: 1.79; 95% CI: 1.17-2.73; P < 0.01), CVD (SHHS: HR: 1.60; 95% CI: 1.21-2.11; P < 0.01; MrOS: HR: 1.43; 95% CI: 1.00-2.05; P = 0.05), and CVD mortality (SHHS: HR: 1.94; 95% CI: 1.18-3.18; P < 0.01; MrOS: HR: 1.66; 95% CI: 1.12-2.47; P = 0.01) after adjusting for covariates. The Shapley Additive Explanations method indicates that low delta wave entropy was more predictive of coronary heart disease, CVD, and CVD mortality risks than conventional sleep parameters. CONCLUSIONS: The results suggest that delta wave activity disruption during sleep may be a useful metric to identify those at increased risk for CVD and CVD mortality.

Systolic blood pressure status modifies the associations between the triglyceride-glucose index and incident cardiovascular disease: a national cohort study in China.

BACKGROUND: The triglyceride-glucose (TyG) index and blood pressure (BP) are correlated and serve as risk factors for cardiovascular disease (CVD). The potential impact of BP status on the association between the TyG index and CVD risk remains uncertain. This study aims to investigate the relationships between the TyG index and incident CVD in Chinese middle-aged and elderly adults, considering variations in BP status among participants. METHODS: 6558 participants (mean age: 58.3 (± 8.7) years; 46.0% were men) without prevalent CVD were recruited from the China Health and Retirement Longitudinal Study. Participants were divided into three groups according to their systolic blood pressure (SBP) levels (< 120mmHg, 120 ∼ 129mmHg, ≥ 130mmHg). The TyG index was computed as ln[triglyceride (mg/dl) * fasting blood glucose (mg/dl)/2]. The primary outcome was CVD (heart disease and stroke), and the secondary outcomes were individual CVD components. Cox regression models and restricted cubic splines were performed to investigate the associations between continuous and categorical TyG with CVD. RESULTS: 1599 cases of CVD were captured during 58,333 person-years of follow-up. Per 1-SD higher TyG index was associated with a 19% (HR: 1.19; 95% CI: 1.12, 1.27) higher risk for incident CVD, and the participants with the highest quartile of TyG index had a 54% (HR: 1.54; 95% CI: 1.29, 1.84) higher risk of CVD compared to those in the lowest quartile. SBP significantly modifies the association between the TyG index and CVD, with higher HRs for CVD observed in those with optimal and normal SBP. SBP partially mediated the associations between the TyG index with CVD. The results were generally consistent among participants with varying pulse pressure statuses rather than diastolic BP statuses. CONCLUSIONS: The associations between the TyG index and CVD were modified by BP status, with greater HRs for CVD observed among those who had SBP < 130mmHg. SBP can partially mediate the association between the TyG index with CVD, highlighting the importance of early screening for the TyG index to identify at risk of hypertension and CVD.

Chronological vs Biological Age in Interventional Cardiology: A Comprehensive Approach to Care for Older Adults: JACC Family Series.

Aging is the gradual decline in physical and physiological functioning leading to increased susceptibility to stressors and chronic illnesses, including cardiovascular disease. With an aging global population, in which 1 in 6 individuals will be older than 60 years by 2030, interventional cardiologists are increasingly involved in providing complex care for older individuals. Although procedural aspects remain their main clinical focus, interventionalists frequently encounter age-associated risks that influence eligibility for invasive care, decision making during the intervention, procedural adverse events, and long-term management decisions. The unprecedented growth in transcatheter interventions, especially for structural heart diseases at extremes of age, have pushed age-related risks and implications for cardiovascular care to the forefront. In this JACC state-of-the-art review, the authors provide a comprehensive overview of the aging process as it relates to cardiovascular interventions, with special emphasis on the difference between chronological and biological aging. The authors also address key considerations to improve health outcomes for older patients during and after their invasive cardiovascular care. The role of "gerotherapeutics" in interventional cardiology, technological innovation in measuring biological aging, and the integration of patient-centered outcomes in the older adult population are also discussed.

ANRIL, H19 and TUG1: a review about critical long non-coding RNAs in cardiovascular diseases.

Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide. They are non-transmissible diseases that affect the cardiovascular system and have different etiologies such as smoking, lipid disorders, diabetes, stress, sedentary lifestyle and genetic factors. To date, lncRNAs have been associated with increased susceptibility to the development of cardiovascular diseases such as hypertension, acute myocardial infarction, stroke, angina and heart failure. In this way, lncRNAs are becoming a very promising point for the prevention and diagnosis of cardiovascular diseases. Therefore, this review highlights the most important and recent discoveries about the mechanisms of action of the lncRNAs ANRIL, H19 and TUG1 and their clinical relevance in these pathologies. This may contribute to early detection of cardiovascular diseases in order to prevent the pathological phenotype from becoming established.

Deep generative models of LDLR protein structure to predict variant pathogenicity.

The complex structure and function of low density lipoprotein receptor (LDLR) makes classification of protein-coding missense variants challenging. Deep generative models, including Evolutionary model of Variant Effect (EVE), Evolutionary Scale Modeling (ESM), and AlphaFold 2 (AF2), have enabled significant progress in the prediction of protein structure and function. ESM and EVE directly estimate the likelihood of a variant sequence but are purely data-driven and challenging to interpret. AF2 predicts LDLR structures, but variant effects are explicitly modeled by estimating changes in stability. We tested the effectiveness of these models for predicting variant pathogenicity compared to established methods. AF2 produced two distinct conformations based on a novel hinge mechanism. Within ESM's hidden space, benign and pathogenic variants had different distributions. In EVE, these distributions were similar. EVE and ESM were comparable to Polyphen-2, SIFT, REVEL, and Primate AI for predicting binary classifications in ClinVar. However, they were more strongly correlated with experimental measures of LDL uptake. AF2 poorly performed in these tasks. Using the UK Biobank to compare association with clinical phenotypes, ESM and EVE were more strongly associated with serum LDL-C than Polyphen-2. ESM was able to identify variants with more extreme LDL-C levels than EVE and had a significantly stronger association with atherosclerotic cardiovascular disease. In conclusion, AF2 predicted LDLR structures do not accurately model variant pathogenicity. ESM and EVE are competitive with prior scoring methods for prediction based on binary classifications in ClinVar but are superior based on correlations with experimental assays and clinical phenotypes.

The relationship between combat-related traumatic amputation and subclinical cardiovascular risk.

BACKGROUND: The relationship between acute combat-related traumatic injury (CRTI) to coronary flow reserve (CFR) and subclinical cardiovascular risk have not been examined and was the primary aim of this study. METHODS AND RESULTS: UK combat veterans from the ADVANCE cohort study (UK-Afghanistan War 2003-14) with traumatic limb amputations were compared to injured non-amputees and to a group of uninjured veterans from the same conflict. Subclinical cardiovascular risk measures included fasted blood atherogenic index of plasma (AIP), triglyceride-glucose index (TyG; insulin resistance), the neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP; vascular inflammation), body mass index (BMI) and visceral fat volume (dual-energy X-ray absorptiometry) and 6-min walk distance (6MWD; physical performance). The subendocardial viability ratio (SEVR), to estimate CFR, was calculated using arterial pulse waveform analysis (Vicorder device). In total 1144 adult male combat veterans were investigated, comprising 579 injured (161 amputees, 418 non-amputees) and 565 uninjured men. AIP, TyG, NLR, hs-CRP, BMI, total body fat and visceral fat volume were significantly higher and the SEVR and 6MWD significantly lower in the amputees versus the injured-non-amputees and uninjured groups. The SEVR was lowest in those with above knee and multiple limb amputations. CRTI (ExpB 0.96; 95% CI 0.94-0.98: p < 0.0001) and amputation (ExpB 0.94: 95% CI 0.91-0.97: p < 0.0001) were independently associated with lower SEVR after adjusting for age, rank, ethnicity and time from injury. CONCLUSION: CRTI, traumatic amputation and its worsening physical deficit are associated with lower coronary flow reserve and heightened subclinical cardiovascular risk.

Ventricular Electrocardiographic Signatures Associated with Dementia and Plasma Alzheimer's Disease Biomarkers in Older Adults: A Population-Based Study.

BACKGROUND: Evidence has emerged that altered ventricular electrocardiogram profiles are associated with dementia, but the neuropathological mechanisms underlying their associations are poorly understood. OBJECTIVE: To investigate the interrelationships of ventricular electrocardiogram profiles with dementia and plasma Alzheimer's disease (AD) biomarkers among older adults. METHODS: This population-based cross-sectional study included 5,153 participants (age ≥65 years; 57.3% women) living in rural communities in China; of these, 1,281 had data on plasma amyloid-ß (Aß)40, Aß42, total-tau, and neurofilament light chain (NfL) protein. The QT, QTc, JT, JTc, QRS intervals, and QRS axis were derived from the 10-second electrocardiogram recording. The DSM-IV criteria were followed for clinical diagnosis of dementia, the NIA-AA criteria for AD, and the NINDS-AIREN criteria for vascular dementia (VaD). Data were analyzed using general linear models, multinomial logistic models, and restricted cubic splines. RESULTS: Of the 5,153 participants, 299 (5.8%) were diagnosed with dementia, including 194 with AD and 94 with VaD. Prolonged QT, QTc, JT, and JTc intervals were significantly associated with all-cause dementia, AD, and VaD (p < 0.05). Left QRS axis deviation was significantly associated with all-cause dementia and VaD (p < 0.01). In the subsample of plasma biomarkers (n = 1,281), prolonged QT, JT, and JTc intervals were significantly associated with a lower Aß42/Aß40 ratio and higher plasma NfL concentrations (p < 0.05). CONCLUSION: Alterations in ventricular repolarization and depolarization are independently associated with all-cause dementia, AD, VaD, and AD plasma biomarkers in older adults (age ≥65 years). Ventricular electrocardiogram parameters may be valuable clinical markers for dementia and the underlying AD pathologies and neurodegeneration.

La cardiología nuclear en la pandemia COVID-19 / Nuclear Cardiology in the COVID-19 pandemic

La infección por SARS-CoV-2 tiene una relación muy importante con la patología cardiovascular. Desde el inicio de la pandemia se objetivó una relación estrecha entre la comorbilidad cardiovascular y un peor pronóstico de los pacientes COVID-19. El estudio de la fisiopatología de la infección por SARS-CoV-2 y la enfermedad cardiovascular sugieren varias hipótesis concomitantes: el daño miocárdico directo por el virus, la hipoxemia secundaria a la insuficiencia respiratoria, la respuesta inflamatoria a la infección y/o los fenómenos tromboembólicos. El daño cardiovascular se puede manifestar en la fase aguda de la infección con cuadros de infarto agudo de miocardio, miocarditis, arritmias…, durante esta fase los procedimientos de Cardiología Nuclear no han tenido un papel determinante en el diagnóstico y manejo de estos pacientes. En cambio, en la fase subaguda de la infección y en el síndrome del COVID post-agudo la Cardiología Nuclear parece ofrecer luz a lo que sucede en el sistema cardiovascular en esta fase de la enfermedad. La pandemia de la COVID-19 ha representado un gran reto para los sistemas de salud constatándose una reducción importante de pruebas diagnósticas no urgentes con el objetivo de disminuir el riesgo de transmisión a pacientes y personal sanitario. La Cardiología Nuclear no ha sido una excepción. Además de la priorización de pruebas urgentes/preferentes y las medidas generales de screening, higiene y distancia, los principales organismos y sociedades científicas de Medicina Nuclear y Cardiología Nuclear han elaborado recomendaciones y guías para su práctica segura introduciendo notables cambios en los protocolos SPECT de perfusión miocárdica (AU)

SARS-CoV-2 infection has a very important relationship with cardiovascular disease. Since the beginning of the pandemic, a close relationship has been observed between cardiovascular comorbidity and a worse prognosis in COVID-19 patients. The study of the pathophysiology of SARS-CoV-2 infection and cardiovascular disease suggests several concomitant hypotheses: direct myocardial damage by the virus, hypoxemia secondary to respiratory failure, inflammatory response to infection and/or thromboembolic phenomena. Cardiovascular damage can manifest in the acute phase of infection with acute myocardial infarction, myocarditis, arrhythmias..., during this phase Nuclear Cardiology procedures have not played a determining role in the diagnosis and management of these patients. On the other hand, in the subacute phase of the infection and in the post-acute COVID syndrome, Nuclear Cardiology seems to shed light on what happens in the cardiovascular system in this phase of the disease. The COVID-19 pandemic has represented a great challenge for health systems, with a significant reduction in non-urgent diagnostic procedures with the aim of reducing the risk of transmission to patients and health personnel. Nuclear Cardiology has not been an exception. In addition to the prioritization of urgent/non-deferrable procedures and general screening, hygiene and distance measures, the main organizations and scientific societies of Nuclear Medicine and Nuclear Cardiology released recommendations and guidelines for safe practice, introducing significant changes in myocardial perfusion SPECT protocol (AU)

Dapagliflozina para pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2) com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos / Dapagliflozin for patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) in need of a second intensification of treatment and high risk to develop cardiovascular disease (CVD) or with CVD already established and aged between 40-64 years

INTRODUÇÃO: O diabete melito (DM) corresponde a um grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia decorrente de deficiência na produção ou na ação de insulina, resistência à insulina ou ambos, sendo o DM tipo 2 (DM2), o mais frequente. Pessoas com diabete apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV), oculares, renais e neurológicas, resultando em aumento do uso de recursos e perfil de morbimortalidade desfavorável. Em 2021, a International Diabetes Federation estimou que 15,7 milhões de brasileiros tivessem diagnóstico de DM2. O controle bem sucedido do DM2 envolve uma série de desafios, incluindo o uso concomitante de medicamentos que afetam o processo de homeostase da glicose e a resposta à terapia antidiabética, além de potencialmente aumentar o risco de eventos adversos relacionados ao uso desses medicamentos. O PCDT do DM2 preconiza que o tratamento medicamentoso se inicie com metformina. Caso o controle glicêmico não seja atingido com a dose máxima tolerada, deve-se intensificar o tratamento com a introdução de uma sulfonilureia. Para pacientes com idade maior ou igual a 65 anos, com DCV estabelecida e que não atingiram controle glicêmico com terapia dupla, o PCDT recomenda intensificar o tratamento com dapagliflozina. Entretanto, para pacientes com DM2 e fatores de risco cardiovasculares ou DCV estabelecida, não há outra opção de tratamento medicamentoso oral, de modo que o PCDT recomenda a introdução de insulina. TECNOLOGIA: Dapagliflozina (Forxiga®). PERGUNTA DE PESQUISA: Dapagliflozina é eficaz e segura no tratamento de pacientes com diabete melito tipo 2 que não apresentam controle adequado da glicemia apesar do uso de metformina + sulfonilureia quando comparado às opções orais atualmente disponíveis no SUS e placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Para a seleção da evidência clínica, foi conduzida uma revisão sistemática nas bases Medline via PubMed e Embase para identificar ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais e revisões sistemáticas que avaliassem dapagliflozina para o tratamento de DM2 em indivíduos com DCV estabelecida ou fatores de risco cardiovasculares. Um total de sete estudos atenderam aos critérios de elegibilidade, sendo seis ECR que compararam dapagliflozina + cuidado padrão vs. placebo + cuidado padrão e uma coorte retrospectiva que comparou a intensificação com dapagliflozina vs. outros antidiabéticos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): : O demandante apresentou uma análise de custo efetividade comparando a adição de dapagliflozina ao esquema atual otimizado de tratamento à não adição do medicamento por meio de modelo de microssimulação. O modelo teve horizonte temporal de 40 anos, com ciclos de seis meses. Foram considerados custos de aquisição de medicamento, de acompanhamento, de tratamento, complicações e eventos adversos. Como desfechos clínicos, foram consideradas alterações de hemoglobina glicada, pressão arterial, redução de peso e alteração da função renal, bem como a ocorrência de eventos cardiovasculares e eventos adversos. Neste modelo, a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ 4.674,15/ ano de vida ajustado por qualidade (QALY) ganho a uma taxa de desconto de 3,5% e de R$ 17.818,38/QALY ganho a uma taxa de desconto de 5%. Na análise de sensibilidade, a dapagliflozina teve probabilidade de ser custo-efetiva em 93,3% e 78,10% das simulações com taxas de desconto de, respectivamente, 3,5% e 5%. Já na análise de sensibilidade determinística, os principais parâmetros que influenciaram no modelo foram idade (taxa de desconto de 3,5%), taxa de desconto e custo de eventos (taxa de desconto de 3,5% e 5%). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A população elegível da AIO apresentada pelo demandante foi estimada com base na demanda epidemiológica (em média 342.085 usuários/ano). Além dos custos de aquisição do tratamento, foram incluídos custos de complicações do DM2 e de eventos adversos relacionados ao tratamento. Considerando a taxa de difusão do caso base (40% a 90%), o impacto orçamentário incremental em cinco anos da incorporação de dapagliflozina (adicional ao tratamento padrão) foi de R$ 462.160.721,79. No cenário alternativo, e que se considerou uma taxa de difusão lenta, de 20% a 70%, o impacto incremental em cinco anos foi de cerca de 334,4 milhões de reais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência disponível é proveniente de seis ECR e um estudo observacional e sugere que dapagliflozina combinada a tratamento padrão seja superior ao tratamento padrão isolado para melhoras em fatores de risco cardiovasculares, promovendo redução significativa de hemoglobina glicada (qualidade moderada), redução de peso corporal (qualidade moderada) e redução de pressão arterial sistólica (qualidade alta), além de resultar em redução de hospitalizações por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional). Não foram observadas diferenças entre os grupos no que diz respeito a redução de eventos cardiovasculares maiores ou mortalidade por todas as causas (qualidade moderada). Quanto aos desfechos de segurança, não foram observadas diferenças entre os grupos quanto à frequência de hipoglicemia (qualidade baixa), hipoglicemia grave (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional) ou infecção do trato urinário (qualidade baixa). Entretanto, maior proporção de pacientes que utilizaram dapagliflozina apresentaram infecção genital (qualidade baixa) e descontinuaram tratamento por eventos adversos (qualidade moderada). Por sua vez, no grupo placebo a frequência de eventos adversos graves foi superior em relação ao grupo dapagliflozina (qualidade moderada). Na análise econômica, observou-se que dapagliflozina comparada ao placebo resultaria em RCEI de R$ 4.674,15/ QALY ganho, e o impacto orçamentário incremental em cinco anos seria de 334,4 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Durante a deliberação foram discutidos aspectos referentes ao comparador utilizado, em que foi questionada possível resultados quando comparado comparação com insulina, embora não haja estudos avaliando essa comparação para a população de interesse; eficácia da dapagliflozina para além do controle glicêmico; e a escolha do desfecho de saúde utilizado na análise de custo-efetividade. Após votação, por maioria simples, o Plenário decidiu encaminhar a matéria para consulta pública com recomendação preliminar favorável a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver DCV ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública de no 088 ficou disponível no período de 06/12/2022 a 26/12/2022. Foram recebidas 570 contribuições, sendo 361 pelo formulário para contribuições técnico-científicas. Foram feitos comentários a respeito da eficácia/ efetividade da dapagliflozina para a população para o qual o uso está sendo solicitados. De modo geral, comentou-se que os benefícios reportados nos estudos são observados também na prática clínica. Outro ponto bastante comentado foi a respeito da potencial economia de recursos com a redução de internações e do tratamento de complicações do DM2 decorrentes de um controle inadequado da doença. Diferentes contribuições também comentaram o alto custo do medicamento, tornando o tratamento inviável para pacientes de baixa renda. Diferentes sociedades médicas e associações de coletivos de pacientes se posicionaram a favor da ampliação de uso. Não foram enviadas evidências adicionais que pudessem ser incorporadas ao relatório, mas o demandante apresentou esclarecimentos aos questionamentos feitos durante a apreciação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Comitê de Medicamentos na 116a Reunião Ordinária, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco cardiovascular ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 799/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a dapagliflozina para o tratamento de diabete melito tipo 2 (DM2) em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, publicada no Diário Oficial da União nº 09, seção 1, página 65, em 5 de abril de 2023.